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2023年12月13日《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》最新公示，“艾加莫德α注射液”成功進(jìn)入目錄名單。根據(jù)已發(fā)表在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·神經(jīng)病學(xué)》的艾加莫德全球3期多中心臨床研究結(jié)果顯示 ^[1]：

? 在第一個(gè)治療周期中MG日常生活活動(dòng)量表（MG-ADL）改善≥2分的患者高達(dá)77.8%。

? 40%的患者在第一個(gè)周期達(dá)到最小臨床表現(xiàn)，即MG-ADL評(píng)分為0（無(wú)癥狀）或1。

? 長(zhǎng)期使用可有效降低重癥肌無(wú)力相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)67%。

以上臨床研究結(jié)果表明，艾加莫德療效十分顯著。由于此藥靶向治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的成人全身型重癥肌無(wú)力的患者，因此在使用此藥前須進(jìn)行重癥肌無(wú)力相關(guān)抗體的檢測(cè)，排除非AChR抗體陽(yáng)性的成人全身型重癥肌無(wú)力患者。除了AChR-全身型重癥肌無(wú)力，還有其他亞組分類嗎？各自都有什么臨床特點(diǎn)？又有哪些相關(guān)的抗體？檢測(cè)這些抗體對(duì)臨床診療有什么意義？今天我們就來(lái)一探究竟。

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是一種由自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscularjunction，NMJ）信號(hào)傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病。各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國(guó)兒童及青少年MG（Juvenile Myasthenia Gravis ，JMG）患病高達(dá)50%，構(gòu)成第３個(gè)發(fā)病高峰；最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)70~74歲年齡組為高發(fā)人群^[2]。

全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動(dòng)性無(wú)力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”，活動(dòng)后加重、休息后可減輕。眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對(duì)稱或非對(duì)稱性上瞼下垂和／或雙眼復(fù)視，是MG最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，見(jiàn)于80%以上的MG患者。面肌受累可致眼瞼閉合無(wú)力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累可出現(xiàn)抬頭困難或不能。肢體無(wú)力以近端為著，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺(jué)正常。呼吸肌無(wú)力可致呼吸困難。

美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）臨床分型主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后。然MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點(diǎn)為基礎(chǔ)的亞組分類，對(duì)MG個(gè)體化治療及預(yù)后評(píng)估更具指導(dǎo)意義^[3]。（詳見(jiàn)下表）

可發(fā)生于任何年齡階段。我國(guó)兒童及青少年以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。成人OMG患者則容易在眼肌癥狀出現(xiàn)2年內(nèi)向全身型轉(zhuǎn)化，亞裔人群2年自然轉(zhuǎn)化率為23%~31%，低于西方人群（50%~80%）；合并胸腺瘤、異常重復(fù)神經(jīng)電刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）結(jié)果、AChR抗體陽(yáng)性，病情嚴(yán)重的OMG更易發(fā)生轉(zhuǎn)化。

該類患者血清AChR抗體陽(yáng)性，無(wú)影像學(xué)懷疑或病理確診的胸腺瘤；依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚發(fā)型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。EOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略多于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益；LOMG是指首次發(fā)病在50歲以后，男性發(fā)病略多于女性，胸腺萎縮多見(jiàn)。

大約在１％～４％的MG患者血清中可檢測(cè)到肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）抗體，與AChR抗體（IgG1和IgG3）不同，絕大多數(shù)MuSK抗體屬于IgG4亞型，其與AChR-IgG極少同時(shí)出現(xiàn)。MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現(xiàn)為球麻痹、面頸肌無(wú)力。MuSK-MG通常不伴胸腺異常，胸腺切除術(shù)不能獲益。

在1%～5%的MG以及7%~33%的AChR、MuSK抗體陰性MG患者可檢測(cè)出低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）抗體。LRP4-MG的臨床特點(diǎn)尚不完全明確，有研究表明該亞組患者臨床癥狀較輕，部分患者可僅表現(xiàn)為眼外肌受累，很少出現(xiàn)肌無(wú)力危象；近期一項(xiàng)研究納入了181例AChR、MuSK抗體陰性MG，從中檢出了24例LRP4-MG，發(fā)現(xiàn)此類患者多合并Agrin抗體，以GMG為主，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肢帶肌無(wú)力和/或進(jìn)行性延髓麻痹。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)LRP4-MG伴有胸腺異常。

極少部分患者血清無(wú)上述可檢測(cè)到的抗體，包括AChR、MuSK及LRP4抗體，稱為抗體陰性MG。

約占MG患者的10%~15%，屬于副腫瘤綜合征，任何年齡均可發(fā)病，相對(duì)發(fā)病高峰在50歲左右。絕大多數(shù)胸腺瘤相關(guān)MG可檢測(cè)出AChR抗體，除此之外，多合并連接素（titin）抗體及蘭尼堿受體（ryanodine receptor，RyR）抗體，胸腺瘤相關(guān)MG病情略重，需要更長(zhǎng)療程免疫抑制治療。

中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南（2020版）中指出：在具有典型ＭＧ臨床特征（波動(dòng)性肌無(wú)力）的基礎(chǔ)上，滿足以下3點(diǎn)中的任意一點(diǎn)即可做出診斷，包括藥理學(xué)檢查、電生理學(xué)特征以及血清抗AChR等抗體檢測(cè)。

MG相關(guān)抗體對(duì)診斷具有特征性意義。約50%~60%的OMG、85%~90%的GMG血清中可檢測(cè)到AChR抗體。在10%~20%的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測(cè)到MuSK抗體；7%~33%的AChR、MuSK抗體陰性MG患者中可檢測(cè)出LRP4抗體。Lambert-Eaton 肌無(wú)力綜合征合并小細(xì)胞肺癌可出現(xiàn)Y染色體性別決定區(qū)相關(guān)高遷移率超家族1（SRY-like high-mobility group superfamily of developmental transcription factors，SOX-1）抗體陽(yáng)性。

為輔助臨床對(duì)MG患者進(jìn)行精準(zhǔn)診斷的需求，伯鑒醫(yī)學(xué)開(kāi)展重癥肌無(wú)力相關(guān)血清抗體檢測(cè)

MG藥物治療手段包括癥狀性治療最常用的溴吡斯的明、非特異性免疫抑制藥物包括糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑。近些年，一些新型的靶向生物制劑在臨床治療中療效顯著。

RTX為人鼠嵌合的單克隆抗體，通過(guò)靶向Ｂ細(xì)胞膜分子CD20實(shí)現(xiàn)特異性清除B細(xì)胞，用于對(duì)激素和免疫抑制劑療效差的難治性GMG，特別是MuSK-MG，對(duì)部分AChR-MG有效^[4]。

補(bǔ)體在AChR- MG發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。依庫(kù)珠單抗對(duì)其他免疫抑制治療無(wú)效的AChR抗體陽(yáng)性GMG（AChR- MG）有顯著療效，56%的患者可達(dá)到微小狀態(tài)（沒(méi)有任何因肌無(wú)力引起的功能受限，經(jīng)專業(yè)的神經(jīng)肌病醫(yī)生檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉無(wú)力，MMS）或藥物緩解^[5]。Zilucoplan為另一類靶向補(bǔ)體C5的大環(huán)肽類新型抑制劑，是一種可以自我給藥的皮下注射制劑。研究表明Zilucoplan可使中重度AChR-MG癥狀得到快速且持續(xù)的緩解^[6]。

Efgartigimod：靶向FcRn的抗體片段，Efgartigimod通過(guò)與FcRn結(jié)合阻斷IgG循環(huán)，導(dǎo)致引起自身免疫疾病IgG 抗體的快速消耗。關(guān)鍵性Ⅲ 期臨床試驗(yàn)（ADAPT）結(jié)果顯示，67.7%接受Efgartigimod治療的AChR- GMG患者達(dá)到治療終點(diǎn)（NCT03669588）。

MG的治療方法除了上述的藥物治療，還包括：字體造血干細(xì)胞移植、胸腺切除以及特殊類型MG相應(yīng)的治療方法。

隨著2020版重癥肌無(wú)力診治指南的推出，國(guó)內(nèi)對(duì)于MG的診治水平有了很大提高，尤其是特異性抗體檢測(cè)的普及，極大地推動(dòng)了MG的早期識(shí)別與精準(zhǔn)診治。同時(shí)基于MG的發(fā)病機(jī)制研究，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出針對(duì)不同靶點(diǎn)的新型生物制劑，開(kāi)辟了MG治療的新紀(jì)元，為MG患者的治療提供更多治療選擇，造福MG患者。